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Contrôler le mouvement des nanoparticules d'oxyde de fer magnétique pour une administration ciblée de cytostatiques
Auteurs Toropova Y, Korolev D, Istomina M, Shulmeyster G, Petukhov A, Mishanin V, Gorshkov A, Podyacheva E, Gareev K, Bagrov A, Demidov O
Yana Toropova,1 Dmitry Korolev,1 Maria Istomina,1,2 Galina Shulmeyster,1 Alexey Petukhov,1,3 Vladimir Mishanin,1 Andrey Gorshkov,4 Ekaterina Podyacheva,1 Kamil Gareev,2 Alexei Bagrov,5 Oleg Demidov6,71 1 Centre national de recherche médicale Almazov du ministère de la Santé de la Fédération de Russie, Saint-Pétersbourg, 197341, Fédération de Russie ; 2 Université électrotechnique de Saint-Pétersbourg « LETI », Saint-Pétersbourg, 197376, Fédération de Russie ; 3 Centre de médecine personnalisée, Centre national de recherche médicale Almazov, ministère de la Santé de la Fédération de Russie, Saint-Pétersbourg, 197341, Fédération de Russie ; 4 FSBI « Institut de recherche sur la grippe AA Smorodintsev », ministère de la Santé de la Fédération de Russie, Saint-Pétersbourg, Fédération de Russie ; 5 Institut Sechenov de physiologie et de biochimie évolutives, Académie des sciences de Russie, Saint-Pétersbourg, Fédération de Russie ; 6 Institut de cytologie de l'Académie des sciences de Russie, Saint-Pétersbourg, 194064, Fédération de Russie ; 7 INSERM U1231, Faculté de médecine et de pharmacie, Université Bourgogne-Franche-Comté de Dijon, France. Communication : Yana Toropova, Centre national de recherche médicale Almazov, Ministère de la Santé de la Fédération de Russie, Saint-Pétersbourg, 197341, Fédération de Russie. Tél. : +7 981 95264800 4997069. Courriel : [email protected] Contexte : L’utilisation de nanoparticules magnétiques (NPM) pour l’administration ciblée de médicaments représente une approche prometteuse pour résoudre le problème de la toxicité cytostatique. Objectif : Déterminer par calcul les caractéristiques optimales du champ magnétique contrôlant les NPM in vivo et évaluer l’efficacité de l’administration par magnétron de NPM à des tumeurs de souris in vitro et in vivo. Des études d’intensité de luminescence in vivo ont été réalisées chez des souris porteuses de tumeurs, avec et sans champ magnétique au niveau du site d’intérêt. Ces études ont été réalisées sur un support hydrodynamique développé par l'Institut de médecine expérimentale du Centre de recherche médicale d'État Almazov du ministère russe de la Santé. Résultats : L'utilisation d'aimants en néodyme a favorisé l'accumulation sélective de nanoparticules magnétiques (MNP). Une minute après l'administration de MNP-ICG à des souris porteuses de tumeurs, les MNP-ICG s'accumulent principalement dans le foie. En présence et en absence de champ magnétique, ce résultat indique leur voie métabolique. Bien qu'une augmentation de la fluorescence tumorale ait été observée en présence d'un champ magnétique, l'intensité de fluorescence hépatique est restée stable. Conclusion : Ce type de MNP, associé à une intensité de champ magnétique optimale, pourrait servir de base au développement d'un système d'administration de médicaments cytostatiques aux tissus tumoraux contrôlé magnétiquement. Mots-clés : analyse de fluorescence, indocyanine, nanoparticules d'oxyde de fer, administration de cytostatiques par magnétron, ciblage tumoral.
Les cancers constituent l'une des principales causes de mortalité dans le monde. Parallèlement, la morbidité et la mortalité liées aux cancers continuent d'augmenter.¹ La chimiothérapie reste aujourd'hui l'un des principaux traitements de différentes tumeurs. Cependant, le développement de méthodes visant à réduire la toxicité systémique des cytostatiques demeure une priorité. L'utilisation de vecteurs nanométriques pour l'administration ciblée de médicaments représente une approche prometteuse pour résoudre ce problème de toxicité. Ces vecteurs permettent une accumulation locale des médicaments dans les tissus tumoraux sans augmenter leur concentration dans les organes et tissus sains.² Cette méthode permet d'améliorer l'efficacité et le ciblage des chimiothérapies sur les tissus tumoraux, tout en réduisant leur toxicité systémique.
Parmi les différentes nanoparticules envisagées pour l'administration ciblée d'agents cytostatiques, les nanoparticules magnétiques (NPM) présentent un intérêt particulier en raison de leurs propriétés chimiques, biologiques et magnétiques uniques, qui leur confèrent une grande polyvalence. Elles peuvent ainsi être utilisées comme système de chauffage pour traiter les tumeurs par hyperthermie (hyperthermie magnétique) et comme agents de diagnostic (imagerie par résonance magnétique).^3-5 Grâce à ces caractéristiques, et à la possibilité d'accumulation des NPM dans une zone spécifique par l'application d'un champ magnétique externe, l'administration ciblée de préparations pharmaceutiques ouvre la voie à la création d'un système magnétronique multifonctionnel permettant de cibler les cytostatiques au niveau de la tumeur. Un tel système comprendrait des NPM et des champs magnétiques pour contrôler leur déplacement dans l'organisme. Dans ce cas, des champs magnétiques externes ou des implants magnétiques placés dans la zone tumorale peuvent servir de source de champ magnétique.⁶ La première méthode présente des inconvénients majeurs, notamment la nécessité d'utiliser un équipement spécialisé pour le ciblage magnétique des médicaments et de former le personnel chirurgical. De plus, cette méthode est limitée par son coût élevé et ne convient qu'aux tumeurs superficielles proches de la surface du corps. L'utilisation d'implants magnétiques, méthode alternative, élargit le champ d'application de cette technologie, permettant son utilisation pour des tumeurs situées dans différentes parties du corps. Des aimants isolés ou intégrés à un stent intraluminal peuvent être utilisés comme implants pour traiter les lésions tumorales des organes creux et en assurer la perméabilité. Cependant, selon nos recherches non publiées, leur champ magnétique est insuffisant pour garantir la rétention des nanoparticules magnétiques dans la circulation sanguine.
L'efficacité de l'administration de médicaments par magnétron dépend de nombreux facteurs : les caractéristiques du vecteur magnétique lui-même et celles de la source de champ magnétique (notamment les paramètres géométriques des aimants permanents et l'intensité du champ magnétique qu'ils génèrent). Le développement d'une technologie efficace d'administration d'inhibiteurs cellulaires guidée magnétiquement doit impliquer la mise au point de vecteurs magnétiques nanométriques appropriés, l'évaluation de leur innocuité et l'élaboration d'un protocole de visualisation permettant de suivre leur déplacement dans l'organisme.
Dans cette étude, nous avons calculé mathématiquement les caractéristiques optimales du champ magnétique pour contrôler le transport de nanoparticules magnétiques (MNP) dans l'organisme. La possibilité de retenir les MNP à travers la paroi des vaisseaux sanguins sous l'influence d'un champ magnétique appliqué, compte tenu de ces caractéristiques calculées, a également été étudiée dans des vaisseaux sanguins isolés de rat. De plus, nous avons synthétisé des conjugués de MNP et d'agents fluorescents et mis au point un protocole pour leur visualisation in vivo. In vivo, chez des souris modèles de tumeurs, l'efficacité d'accumulation des MNP dans les tissus tumoraux après administration systémique sous l'influence d'un champ magnétique a été étudiée.
Dans l'étude in vitro, nous avons utilisé les MNP de référence, et dans l'étude in vivo, nous avons utilisé les MNP enrobées de polyester d'acide lactique (poly(acide lactique), PLA) contenant un agent fluorescent (indolecyanine ; ICG). Les MNP-ICG sont incluses dans le protocole. Dans ce cas, utiliser (MNP-PLA-EDA-ICG).
La synthèse et les propriétés physico-chimiques des MNP ont été décrites en détail ailleurs. 7,8
Pour synthétiser les MNPs-ICG, des conjugués PLA-ICG ont d'abord été produits. Un mélange racémique en poudre de PLA-D et de PLA-L d'une masse moléculaire de 60 kDa a été utilisé.
Le PLA et l'ICG étant tous deux des acides, la synthèse de conjugués PLA-ICG nécessite au préalable la préparation d'un espaceur à terminaison amine sur le PLA, permettant la chimisorption de l'ICG sur cet espaceur. Cet espaceur a été synthétisé par la méthode du carbodiimide, utilisant l'éthylènediamine (EDA) et un carbodiimide hydrosoluble, le 1-éthyl-3-(3-diméthylaminopropyl)carbodiimide (EDAC). La synthèse de l'espaceur PLA-EDA est réalisée comme suit : ajouter un excès molaire de 20 équivalents d'EDA et un excès molaire de 20 équivalents d'EDAC à 2 mL d'une solution de PLA à 0,1 g/mL dans le chloroforme. La synthèse est effectuée dans un tube à essai en polypropylène de 15 mL, sous agitation à 300 tr/min pendant 2 heures. Le schéma de synthèse est présenté figure 1. La synthèse est répétée avec un excès de réactifs de 200 équivalents afin d'optimiser le protocole.
À la fin de la synthèse, la solution a été centrifugée à 3 000 tr/min pendant 5 minutes afin d’éliminer l’excès de dérivés de polyéthylène précipités. Ensuite, 2 mL d’une solution d’ICG à 0,5 mg/mL dans du diméthylsulfoxyde (DMSO) ont été ajoutés à 2 mL de la solution initiale. L’agitation a été maintenue à 300 tr/min pendant 2 heures. Le schéma du conjugué obtenu est présenté sur la figure 2.
À 200 mg de nanoparticules magnétiques (MNP), on a ajouté 4 mL de conjugué PLA-EDA-ICG. La suspension a été agitée pendant 30 minutes à l'aide d'un agitateur LS-220 (LOIP, Russie) à une fréquence de 300 tr/min. Elle a ensuite été lavée trois fois à l'isopropanol et soumise à une séparation magnétique. De l'isopropanol a été ajouté à la suspension à l'aide d'un disperseur ultrasonique UZD-2 (FSUE NII TVCH, Russie) pendant 5 à 10 minutes sous agitation ultrasonique continue. Après le troisième lavage à l'isopropanol, le précipité a été lavé à l'eau distillée et remis en suspension dans une solution saline physiologique à une concentration de 2 mg/mL.
L'appareil ZetaSizer Ultra (Malvern Instruments, Royaume-Uni) a été utilisé pour étudier la distribution granulométrique des nanoparticules magnétiques (MNP) obtenues en solution aqueuse. Un microscope électronique à transmission (MET) équipé d'une cathode à émission de champ JEM-1400 STEM (JEOL, Japon) a permis d'étudier la forme et la taille des MNP.
Dans cette étude, nous utilisons des aimants permanents cylindriques (grade N35 ; avec revêtement protecteur en nickel) et les tailles standard suivantes (longueur du grand axe × diamètre du cylindre) : 0,5×2 mm, 2×2 mm, 3×2 mm et 5×2 mm.
L'étude in vitro du transport de nanoparticules magnétiques (MNP) dans le système modèle a été réalisée sur un échafaudage hydrodynamique développé par l'Institut de médecine expérimentale du Centre de recherche médicale d'État Almazov du ministère russe de la Santé. Le volume du liquide de circulation (eau distillée ou solution de Krebs-Henseleit) est de 225 mL. Des aimants cylindriques à aimantation axiale sont utilisés comme aimants permanents. L'aimant est placé sur un support à 1,5 mm de la paroi interne du tube de verre central, son extrémité étant orientée verticalement. Le débit du fluide dans la boucle fermée est de 60 L/h (correspondant à une vitesse linéaire de 0,225 m/s). La solution de Krebs-Henseleit est utilisée comme fluide de circulation car elle est analogue au plasma. Le coefficient de viscosité dynamique du plasma est de 1,1 à 1,3 mPa·s. La quantité de MNP adsorbée dans le champ magnétique est déterminée par spectrophotométrie à partir de la concentration en fer dans le liquide de circulation après l'expérience.
De plus, des études expérimentales ont été menées sur une table de mécanique des fluides améliorée afin de déterminer la perméabilité relative des vaisseaux sanguins. Les principaux composants du support hydrodynamique sont présentés sur la figure 3. Le stent hydrodynamique est constitué d'une boucle fermée simulant la section transversale du système vasculaire modélisé et d'un réservoir de stockage. La circulation du fluide modélisé le long du contour du module vasculaire est assurée par une pompe péristaltique. Durant l'expérience, la vaporisation et la plage de température requise sont maintenues, et les paramètres du système (température, pression, débit et pH) sont surveillés.
Figure 3 Schéma fonctionnel du dispositif utilisé pour étudier la perméabilité de la paroi de l'artère carotide. 1-réservoir de stockage, 2-pompe péristaltique, 3-mécanisme d'introduction de la suspension contenant des nanoparticules magnétiques dans la boucle, 4-débitmètre, 5-capteur de pression dans la boucle, 6-échangeur de chaleur, 7-chambre avec récipient, 8-source du champ magnétique, 9-ballon contenant des hydrocarbures.
La chambre contenant le conteneur se compose de trois conteneurs : un grand conteneur extérieur et deux petits conteneurs, à travers lesquels passent les bras du circuit central. La canule est insérée dans le petit conteneur, qui est ensuite fixé à ce dernier, et son extrémité est solidement attachée par un fil fin. L’espace entre le grand et le petit conteneur est rempli d’eau distillée, et la température reste constante grâce à la connexion à l’échangeur de chaleur. L’espace contenu dans le petit conteneur est rempli de solution de Krebs-Henseleit afin de maintenir la viabilité des cellules des vaisseaux sanguins. Le réservoir est également rempli de solution de Krebs-Henseleit. Le système d’alimentation en gaz (carbone) est utilisé pour vaporiser la solution contenue dans le petit conteneur, à la fois dans le réservoir de stockage et dans la chambre contenant le conteneur (Figure 4).
Figure 4. Chambre contenant le récipient. 1-Canule pour abaisser les vaisseaux sanguins, 2-Chambre externe, 3-Petite chambre. La flèche indique le sens de circulation du fluide modèle.
Pour déterminer l’indice de perméabilité relative de la paroi vasculaire, l’artère carotide du rat a été utilisée.
L'introduction de la suspension de nanoparticules magnétiques (0,5 mL) dans le système présente les caractéristiques suivantes : le volume interne total du réservoir et du tuyau de raccordement dans la boucle est de 20 mL, et le volume interne de chaque chambre est de 120 mL. La source de champ magnétique externe est un aimant permanent de dimensions standard 2 × 3 mm. Il est installé au-dessus de l'une des petites chambres, à 1 cm du réservoir, une de ses extrémités étant orientée vers la paroi de celui-ci. La température est maintenue à 37 °C. La puissance de la pompe à rouleaux est réglée à 50 %, ce qui correspond à une vitesse de 17 cm/s. À titre de témoin, des échantillons ont été prélevés dans une cellule sans aimant permanent.
Une heure après l'administration d'une concentration donnée de nanoparticules magnétiques (MNP), un échantillon de liquide a été prélevé dans la chambre. La concentration de particules a été mesurée par spectrophotométrie UV-Vis à l'aide d'un spectrophotomètre Unico 2802S (United Products & Instruments, États-Unis). Compte tenu du spectre d'absorption de la suspension de MNP, la mesure a été effectuée à 450 nm.
Conformément aux directives Rus-LASA-FELASA, tous les animaux sont élevés dans des installations exemptes d'agents pathogènes spécifiques. Cette étude respecte toutes les réglementations éthiques en vigueur concernant l'expérimentation et la recherche animales et a reçu l'approbation éthique du Centre national de recherche médicale Almazov (IACUC). Les animaux avaient accès à l'eau à volonté et étaient nourris régulièrement.
L’étude a été menée sur 10 souris mâles immunodéficientes NSG (NOD.Cg-Prkdcscid Il2rgtm1Wjl/Szj, Jackson Laboratory, États-Unis) âgées de 12 semaines, anesthésiées et pesant 22 g ± 10 %. L’immunodéficience de ces souris permet la transplantation de cellules et de tissus humains sans risque de rejet. Les souris issues de différentes cages ont été réparties aléatoirement dans le groupe expérimental et mises en contact avec la litière des autres groupes afin d’assurer une exposition homogène au microbiote commun.
La lignée cellulaire cancéreuse humaine HeLa est utilisée pour établir un modèle de xénogreffe. Les cellules ont été cultivées dans du DMEM contenant de la glutamine (PanEco, Russie), supplémenté avec 10 % de sérum de veau fœtal (Hyclone, États-Unis), 100 UFC/mL de pénicilline et 100 μg/mL de streptomycine. Cette lignée cellulaire a été aimablement fournie par le Laboratoire de Régulation de l'Expression Génique de l'Institut de Recherche Cellulaire de l'Académie des Sciences de Russie. Avant l'injection, les cellules HeLa ont été détachées du support de culture à l'aide d'une solution de trypsine/Versène (1:1) (Biolot, Russie). Après lavage, les cellules ont été mises en suspension dans du milieu complet à une concentration de 5 × 10⁶ cellules par 200 μL, puis diluées avec une matrice de membrane basale (LDEV-FREE, MATRIGEL® CORNING®) (1:1, sur glace). La suspension cellulaire ainsi préparée a été injectée par voie sous-cutanée dans la cuisse de la souris. La croissance tumorale a été suivie tous les 3 jours à l'aide d'un pied à coulisse électronique.
Lorsque la tumeur atteignait 500 mm³, un aimant permanent était implanté dans le tissu musculaire de l'animal, à proximité de la tumeur. Dans le groupe expérimental (MNPs-ICG + tumeur-M), 0,1 mL de suspension de MNPs était injecté et les animaux étaient exposés à un champ magnétique. Des animaux entiers non traités servaient de témoins (bruit de fond). Par ailleurs, des animaux ayant reçu une injection de 0,1 mL de MNPs mais n'ayant pas subi d'implantation d'aimants (MNPs-ICG + tumeur-BM) étaient également inclus dans l'étude.
La visualisation par fluorescence des échantillons in vivo et in vitro a été réalisée à l'aide du bio-imageur IVIS Lumina LT série III (PerkinElmer Inc., États-Unis). Pour la visualisation in vitro, un volume de 1 mL de conjugué synthétique PLA-EDA-ICG et MNP-PLA-EDA-ICG a été ajouté dans les puits de la plaque. Compte tenu des caractéristiques de fluorescence du colorant ICG, le filtre optimal pour déterminer l'intensité lumineuse de l'échantillon a été sélectionné : la longueur d'onde d'excitation maximale est de 745 nm et la longueur d'onde d'émission de 815 nm. Le logiciel Living Image 4.5.5 (PerkinElmer Inc.) a été utilisé pour mesurer quantitativement l'intensité de fluorescence des puits contenant le conjugué.
L'intensité de fluorescence et l'accumulation du conjugué MNP-PLA-EDA-ICG ont été mesurées in vivo chez des souris modèles de tumeurs, en l'absence de champ magnétique au niveau de la tumeur. Les souris ont été anesthésiées à l'isoflurane, puis 0,1 mL de conjugué MNP-PLA-EDA-ICG a été injecté par voie intraveineuse caudale. Des souris non traitées ont servi de contrôle négatif pour obtenir un bruit de fond fluorescent. Après administration intraveineuse du conjugué, l'animal a été placé sur une platine chauffante (37 °C) dans la chambre de l'imageur de fluorescence IVIS Lumina LT série III (PerkinElmer Inc.), sous anesthésie à l'isoflurane (2 %). Le filtre intégré de l'ICG (745–815 nm) a été utilisé pour la détection du signal 1 minute et 15 minutes après l'introduction des MNP.
Pour évaluer l'accumulation du conjugué dans la tumeur, la région péritonéale de l'animal a été recouverte de papier, ce qui a permis d'éliminer la fluorescence intense liée à l'accumulation de particules dans le foie. Après l'étude de la biodistribution des MNP-PLA-EDA-ICG, les animaux ont été euthanasiés par surdosage d'isoflurane afin de permettre la dissection des zones tumorales et l'évaluation quantitative du rayonnement de fluorescence. Le logiciel Living Image 4.5.5 (PerkinElmer Inc.) a été utilisé pour le traitement manuel du signal de la région d'intérêt sélectionnée. Trois mesures ont été effectuées pour chaque animal (n = 9).
Dans cette étude, nous n'avons pas quantifié le chargement réussi d'ICG sur les MNPs-ICG. De plus, nous n'avons pas comparé l'efficacité de rétention des nanoparticules sous l'influence d'aimants permanents de formes différentes. Enfin, nous n'avons pas évalué l'effet à long terme du champ magnétique sur la rétention des nanoparticules dans les tissus tumoraux.
Les nanoparticules sont majoritaires, avec une taille moyenne de 195,4 nm. La suspension contenait également des agglomérats d'une taille moyenne de 1176,0 nm (Figure 5A). L'échantillon a ensuite été filtré par centrifugation. Le potentiel zêta des particules est de -15,69 mV (Figure 5B).
Figure 5 Les propriétés physiques de la suspension : (A) distribution de la taille des particules ; (B) distribution des particules au potentiel zêta ; (C) photographie TEM des nanoparticules.
La taille des particules est d'environ 200 nm (figure 5C). Elles sont composées d'une nanoparticule magnétique (MNP) unique de 20 nm et d'une coque organique conjuguée PLA-EDA-ICG présentant une faible densité électronique. La formation d'agglomérats en solution aqueuse s'explique par le module d'Young relativement faible des nanoparticules individuelles.
Pour les aimants permanents, lorsque l'aimantation est concentrée dans le volume V, l'expression intégrale est divisée en deux intégrales, à savoir l'intégrale de volume et l'intégrale de surface :
Dans le cas d'un échantillon à aimantation constante, la densité de courant est nulle. L'expression du vecteur d'induction magnétique prend alors la forme suivante :
Utilisez le programme MATLAB (MathWorks, Inc., États-Unis) pour les calculs numériques, numéro de licence académique ETU « LETI » 40502181.
Comme illustré sur les figures 7 à 10, le champ magnétique le plus intense est généré par un aimant orienté axialement par rapport à l'extrémité du cylindre. Le rayon d'action effectif est équivalent à la géométrie de l'aimant. Dans les aimants cylindriques dont la longueur est supérieure au diamètre, le champ magnétique le plus intense est observé dans la direction axiale-radiale (pour la composante correspondante) ; par conséquent, une paire de cylindres présentant un rapport d'aspect (diamètre et longueur) élevé permet une adsorption optimale des nanoparticules magnétiques.
Fig. 7 La composante de l'intensité d'induction magnétique Bz le long de l'axe Oz de l'aimant ; la taille standard de l'aimant : ligne noire 0,5×2 mm, ligne bleue 2×2 mm, ligne verte 3×2 mm, ligne rouge 5×2 mm.
Figure 8 La composante d'induction magnétique Br est perpendiculaire à l'axe de l'aimant Oz ; la taille standard de l'aimant : ligne noire 0,5×2 mm, ligne bleue 2×2 mm, ligne verte 3×2 mm, ligne rouge 5×2 mm.
Figure 9 La composante Bz de l'intensité d'induction magnétique à la distance r de l'axe d'extrémité de l'aimant (z=0) ; la taille standard de l'aimant : ligne noire 0,5×2 mm, ligne bleue 2×2 mm, ligne verte 3×2 mm, ligne rouge 5×2 mm.
Figure 10 Composante d'induction magnétique dans la direction radiale ; taille standard de l'aimant : ligne noire 0,5×2 mm, ligne bleue 2×2 mm, ligne verte 3×2 mm, ligne rouge 5×2 mm.
Des modèles hydrodynamiques spécifiques permettent d'étudier la méthode d'administration des nanoparticules magnétiques (MNP) aux tissus tumoraux, de concentrer les nanoparticules dans la zone cible et de déterminer leur comportement dans les conditions hydrodynamiques du système circulatoire. Des aimants permanents peuvent être utilisés comme champs magnétiques externes. Si l'on néglige l'interaction magnétostatique entre les nanoparticules et que l'on ne considère pas le modèle de fluide magnétique, une approximation dipôle-dipôle suffit pour estimer l'interaction entre l'aimant et une nanoparticule isolée.
Où m représente le moment magnétique de l'aimant, r le rayon vecteur du point où se trouve la nanoparticule, et k le facteur du système. Dans l'approximation dipolaire, le champ magnétique présente une configuration similaire (figure 11).
Dans un champ magnétique uniforme, les nanoparticules ne tournent que dans le sens de la force. Dans un champ magnétique non uniforme, une force s'exerce sur elles :
Où se trouve la dérivée d'une direction donnée l. De plus, la force attire les nanoparticules dans les zones les plus irrégulières du champ, c'est-à-dire que la courbure et la densité des lignes de force augmentent.
Il est donc souhaitable d'utiliser un aimant (ou une chaîne d'aimants) suffisamment puissant avec une anisotropie axiale évidente dans la zone où se trouvent les particules.
Le tableau 1 montre la capacité d'un seul aimant, en tant que source de champ magnétique suffisante, à capturer et à retenir les MNP dans le lit vasculaire du champ d'application.